Două studii de fază III cu produsul AZD7442 pentru COVID-19 au fost efectuate la populații de pacienți cu risc ridicat. În urma unei analize riguroase, s-a constatat eficacitatea robustă și prevenția pe termen lung. Mai exact, tratamentul determină reducerea cu 83% a riscului pentru boala COVID-19 simptomatică, fără forme severe sau decese asociate.
Datele noi de evaluare a tratamentului cu AZD7442 în COVID-19 din studiile de fază III PROVENT (de prevenție) și TACKLE (cu administrare în ambulator) au indicat eficacitatea puternică a dozei unice cu administrare intra-musculară (IM) a combinației de anticorpi cu durată lungă de acțiune.
Într-o analiză efectuată în studiul PROVENT aflat în derulare, care evaluează o perioadă mediană de urmărire a participanților de 6 luni, o singură doză de 300 mg de AZD7422 cu administrare IM a determinat reducerea riscului de dezvoltare a bolii COVID-19 simptomatice cu 83% comparativ cu placebo.
Se consideră că aproximativ 2% din populația globală are un risc crescut de a prezenta răspuns inadecvat la administrarea unui vaccin anti-COVID-19.1 Sunt incluși aici pacienții cu cancere hematologice sau alte cancere, care efectuează chimioterapie; pacienții care efectuează dializă, cei care primesc tratament după transplant de organ sau care utilizează medicamente imunosupresoare pentru boli ca scleroza multiplă și artrita reumatoidă.2-6
Studiul PROVENT cu AZD7442 este primul studiu de fază III cu design prospectiv care evaluează un anticorp monoclonal pentru profilaxia pre-expunere a bolii COVID-19 simptomatice, cu includerea țintită a pacienților cu risc înalt și imunocompromiși. Mai mult de 75% dintre participanții în studiul PROVENT au prezentat la momentul inițial comorbidități care îi încadrau în categoria cu risc înalt pentru boală COVID-19 severă dacă s-ar fi infectat, inclusiv pacienți imunocompromiși care puteau dezvolta un răspuns imun scăzut după vaccinare.
La pacienții tratați cu AZD7442 nu s-au raportat cazuri de boală COVID-19 severă sau decese asociate COVID-19 la niciuna din cele două analize, primară și la 6 luni. În brațul cu placebo au fost raportate suplimentar alte două cazuri de boală COVID-19 severă la evaluarea de la 6 luni, cu un total de cinci cazuri de boală COVID-19 severă și două decese asociate COVID.
Eficiența unei doze de AZD7442
O analiză exploratorie a studiului TACKLE cu tratament administrat în ambulator la pacienți cu boală COVID-19 ușoară sau moderată a arătat că o doză de AZD7442 de 600 mg cu administrare IM a determinat reducerea riscului de dezvoltare a bolii COVID-19 severe sau deces (de orice cauză) cu 88% comparativ cu placebo la pacienți cu simptomatologie prezentă de 3 zile sau mai puțin la momentul tratamentului.
În total, 90% dintre participanții din studiul TACKLE au provenit din populații cu risc înalt de progresie la boală COVID-19 severă în cazul infectării, inclusiv pacienți cu comorbidități.
Atât în studiu PROVENT, cât și în studiul TACKLE, tratamentul cu AZD7442 a fost, în general, bine tolerat. Nu au fost identificate semnale noi de siguranță în analiza de 6 luni din studiul PROVENT.
Hugh Montgomery, profesor de terapie intensivă la Universitatea UCL din Londra (University College London), Marea Britanie și investigator principal în studiul cu AZD7442 a menționat: “Aceste rezultate convingătoare îmi dau încredere că această combinație cu anticorpi cu durată lungă de acțiune le poate asigura pacienților vulnerabili protecția pe termen lung de care au urgent nevoie pentru a reveni la viața lor de zi cu zi. Important, protecția cu durată de 6 luni s-a menținut în pofida apariției valului de infecții cu varianta Delta în rândul acestor pacienți cu risc înalt care pot să nu mai răspundă adecvat la vaccinare.”
Mene Pangalos, Vice-președinte executiv, Departamentul Cercetare și Dezvoltare Biofarmaceutice, AstraZeneca, a precizat: “AZD7442 este singurul tratament pe bază de anticorpi cu durată lungă de acțiune cu date provenite din studii de fază III care demonstrează beneficiul unei doze atât în profilaxia pre-expunere, cât și în tratamentul bolii COVID-19. Aceste date noi se adaugă dovezilor în creștere care susțin potențialul de diferențiere semnificativă al tratamentului cu AZD7442 în prevenția și tratamentului bolii COVID-19. Facem progrese cu depunerea documentației în vederea aprobării la nivel global și așteptăm cu interes să asigurăm o nouă și importantă opțiune terapeutică împotriva SARS-CoV-2 cât mai repede posibil.”
Rezultatele integrale din studiile PROVENT și TACKLE vor fi trimise spre publicare în jurnale medicale recenzate de experți și vor fi prezentate la o conferință medicală viitoare.
Pe 5 octombrie 2021, Compania a anunțat că a depus o solicitare către Agenția Americană a Alimentelor și Medicamentelor (FDA) în vederea autorizării în regim de urgență a utilizării tratamentului cu AZD7442 pentru profilaxia COVID-19.
AstraZeneca a fost de acord să furnizeze Guvernului Statelor Unite ale Americii 700000 de doze de AZD7442 în cazul în care FDA aprobă autorizarea în regim de urgență și a încheiat acorduri de livrare și către alte țări.
PROVENT
PROVENT este un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, multi-centric de evaluare a siguranței și eficacității dozei unice de 300 mg de AZD7442 cu administrare IM comparativ cu placebo pentru prevenția bolii COVID-19 la persoane care nu au avut infecție
cu SARS-CoV-2 la momentul inițial. Studiul a fost efectuat în 87 de centre de studiu din Statele Unite ale Americii, Marea Britanie, Spania, Franța și Belgia. 5197 de participanți au fost randomizați în raport 2:1 la tratament IM în doză unică cu 300 mg de AZD7442 (n = 3460) sau cu soluție salină placebo (n = 1737), administrate sub forma a două injecții IM separate, secvențiale.
Analiza primară raportată pe 20 august 2021 a inclus 5172 participanți și a avut termenul limită de colectare a datelor 9 mai 2021. Obiectivul primar de eficacitate a fost reprezentat de apariția primului caz de boală simptomatică și test pozitiv SARS-CoV-2 RT-PCR post-doză înainte de ziua 183. Evaluarea la 6 luni a inclus 4991 de participanți cu termenul limită de colectare a datelor 29 august 2021. Urmărirea participanților va continua timp de 15 luni. Participanții care au ales să renunțe la participarea în studiul PROVENT în orice moment pentru a se vaccina au fost excluși din analiza de eficacitate primară și la 6 luni.
Participanții au fost adulți în vârstă de cel puțin 18 ani, cu beneficiu potențial prin prevenția cu anticorpi cu durată lungă de acțiune, efect anticipat din cauza riscului crescut de răspuns inadecvat la imunizarea activă (răspuns slab anticipat la vaccin sau intoleranță la vaccin) sau a riscului crescut pentru infecția cu SARS-CoV-2, inclusiv situații în care locul sau circumstanțele în care se aflau participanții puteau conduce la creșterea marcată a riscului de expunere la virusul SARS-CoV-2. La momentul screeningului, participanții erau nevaccinați și efectuaseră un test serologic pentru SARS-CoV-2 la centrul de studiu, cu rezultat negativ.
Aproximativ 43% dintre participanți au avut vârsta de 60 de ani sau mai mult. În plus, mai mult de 75% prezentau la momentul inițial comorbidități și alte caracteristici asociate cu un risc crescut de boală COVID-19 severă în caz de infectare, inclusiv boli imunosupresive sau cu tratament imunosupresor, diabet, obezitate sau boală cardiacă severă, bronhopneumopatie obstructive cronică, boală renală sau hepatică cronice.
AstraZeneca înregistrează progrese la nivel mondial în depunerea documentației pentru aprobare potențială în regim de urgență sau aprobare condiționată a tratamentului cu AZD7442 atât pentru utilizare ca profilaxie, cât și tratament.
TACKLE
TACKLE este un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, multicentric de evaluare a siguranței și eficacității dozei unice de 600 mg de AZD7442 cu administrare IM comparativ cu placebo pentru tratamentul ambulator al bolii COVID-19. 903 participanți au fost randomizați (1:1) la AZD7442 (n = 452) sau soluție salină placebo (n = 451), administrate sub forma a două injecții IM separate, secvențiale. Analiza primară de eficacitate a fost raportată pe data de 11 octombrie 2021.
Participanții au fost adulți în vârstă de cel puțin 18, care nu erau spitalizați și prezentau boală COVID-19 ușoară sau moderată cu durată de cel mult 7 zile. Participanții aveau infecție cu SARS-CoV-2 documentată de laborator prin teste moleculare (pe bază de antigen sau acid nucleic) prelevate de la nivelul tractului respirator (de ex., exsudat orofaringian, rinofaringian, nazal sau din salivă) cu cel mult 3 zile înainte de ziua administrării dozei unice.
Obiectivul primar de eficacitate a fost compus și a inclus dezvoltarea bolii COVID-19 severă sau deces de orice cauză până în ziua 29. Urmărirea participanților va continua timp de 15 luni.
Aproximativ 13% dintre participanți aveau vârsta 65 de ani sau mai mult. În plus, 90% prezentau la momentul inițial comorbidități și alte caracteristici asociate cu un risc crescut de progresie spre o formă severă a bolii COVID-19, inclusiv cancer, diabet, obezitate, bronhopneumopatie obstructivă cronică sau astm, boală cardiovasculară sau imunosupresie.
AZD7442
AZD7442 este o combinație de doi anticorpi cu durată lungă de acțiune – tixagevimab (AZD8895) și cilgavimab (AZD1061) – derivați din limfocitele B donate de pacienți aflați în convalescență după infecția cu SARS-CoV-2 virus. Descoperiți la Centrul Medical Universitar Vanderbilt șicu drepturi de utilizare acordate AstraZeneca în iunie 2020, anticorpii monoclonali umani se leagă de situsuri distincte de la nivelul proteinei de vârf (spike) a SARS- CoV-27 și au fost optimizați de AstraZeneca cu extinderea timpului de înjumătățire și legare redusă de receptorul Fc și complementul C1q. Extinderea timpului de înjumătățire determină triplarea durabilității acțiunii comparativ cu anticorpii convenționali și poate determina până la 12 luni de protecție față de COVID-19 după o singură administrare8-10; datele din studiul de fază III PROVENT arată că protecția durează cel puțin 6 luni, în timp ce studiul de fază I a arătat titruri ridicate de anticorpi neutralizanți pe o perioadă de cel puțin 9 luni.11 Legarea redusă de receptorul Fc are scopul de a minimiza riscul de intensificare a bolii determinată de anticorpi – un fenomen în care anticorpii specifici anti-virus promovează, în loc să inhibe, infecția și/sau boala.12
Totodată, AZD7442 este explorat și ca tratament potențial pentru pacienții spitalizați cu COVID-19, ca parte din studiul ACTIV-3 derulat de Institutul Național de Sănătate și într-un alt studiu de avaluare a tratamentului la pacienții spitalizați.
Tratamentul cu AZD7442 este dezvoltat cu sprijin din partea Guvernului Statelor Unite ale Americii, inclusive cu fonduri federale provenite de la Departamentul de Sănătate și Resurse Umane; Biroul Secretarului Adjunct de Pregătire și Răspuns; Autoritatea Biomedicală de cercetare avansată și dezvoltare în parteneriat cu Departamentul de Apărare; Biroul Executiv al Programului Comun pentru Apărare Chimică, Biologică, Radiologică și Nucleară, subcontractul cu numărul W911QY-21-9-0001.
Datele din cercetările preclinice au arătat că anticorpii cu durată lungă de acțiune au avut capacitatea de a bloca legarea virusului SARS-CoV-2 de celulele gazdă și au asigurat protecția împotriva infecției pe modelele celulare și animale ale bolii.13 Rezultatele suplimentare in vitro demonstrează că AZD7442 neutralizează variantele virale recent apărute ale SARS-CoV-2, inclusiv variantele Delta și Mu.14
Conform termenilor cuprinși în acordul de licență încheiat cu Universitatea Vanderbilt, AstraZeneca va plăti redevențe <10% din vânzările nete viitoare.